Wanneer Grote Smurf op mysterieuze wijze wordt meegenomen door de kwaadaardige tovenaars Razamel en Gargamel, leidt Smurfin de Smurfen op een missie naar de echte wereld om hem te redden. Met de hulp van nieuwe vrienden moeten de Smurfen ontdekken wat hun lot bepaalt om het universum te redden.